二尖瓣狹窄的病因主要是：風心病、先天性發育異常、二尖瓣環及環下區鈣化，及其它一些罕見的病因。
1、風心病：是臨床上二尖瓣狹窄最常見的病因。在我國，90％以上的二尖瓣狹窄為風濕性，且女性發病率高于男性。一般認為，發生風濕熱后2～10年才會引起二尖瓣的狹窄，以往20～40歲的人多見，近年來中老年病例數有所增加。
2、先天性發育異常：單純先天性二尖瓣狹窄極為罕見，70年代初國外有關文獻報告僅60例，且多半并發動脈導管未閉、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄等其它先天性的畸形。根據其病理類型，將其分為4型：交界融合型、吊床型、降落傘型、漏斗型。
3、二尖瓣環及環下區鈣化：是老年人常見的退行性變。其尸檢發現率為6.7％～10％，女性比男性多2～3倍。所謂二尖瓣鈣化，是指在二尖瓣環下的前方和后方有鈣質的沉著。因此，影響二尖瓣的正常開合，引起二尖瓣的狹窄和(或)關閉不全。有時鈣化可累及心臟的傳導組織和主動脈根部，從而引起心律失常和主動脈瓣鈣化性狹窄。
4、其它：二尖瓣狹窄亦可由于左心房粘液瘤阻塞二尖瓣VI而引起；縮窄性心包炎可使左側房室環變窄，引起外在性二尖瓣狹窄。