抗心律失常藥物病例討論

　　病史

　　患者為 84歲老年男性，因“間斷胸悶半年，進行性氣促一周”于 2008年10月1日收入我院。

　　半年前曾因胸悶氣促入院，查cTnI明顯升高，ECG示心肌缺血改變，當時診斷為“急性非ST段抬高型心肌梗死伴心功能不全”，予以藥物治療后好轉，未行介入治療。本次因受涼后出現進行性氣促，入院后查cTnI升高(3.38 ng/ml)，ECG示心肌缺血改變，體檢雙肺廣泛濕音，心音低，P2>A2，考慮再次出現急性非ST段抬高型心肌梗死，合并左心功能不全。

　　既往有2型糖尿病20余年，血糖長期控制不佳，高血壓病20余年，血壓控制尚可。 入院后予以抗凝，抗血小板 治療(低分子肝素 0.4 ml 每日2次;氯吡格雷 75 mg 每日1次;替羅非班9 ml/h 持續維持3天后停用)，改善心肌供血，糾正心功能不全等治療后，癥狀逐步緩解，肌鈣蛋白由入院第二天(10月2日)的4.18 ng/ml降至入院第六天(10月6日)的1.07 ng/ml。其后癥狀雖加重不明顯，但每日尿量逐步減少，身體下垂部水腫逐漸加重，予以利尿等治療效果欠佳。于入院第十天(10月10日)再次出現胸悶氣促，并伴有頻發室早，cTnI再次升高至2.01 ng/ml(考慮再梗死)，谷丙轉氨酶 138U/L，遂加強抗凝、抗血小板 治療(低分子肝素 0.4 ml 每日2次;氯吡格雷75 mg 每日1次;加用替羅非班9 ml/h持續維持)，改善心肌供血及護肝 (先后給予甘草酸二銨30 ml靜滴，每日1次;還原型谷光甘肽 1.2 g靜滴，每日1次;多烯磷脂酰膽堿10 mg 靜滴 每日1次)等治療。入院第十一天(10月11日)仍有胸悶氣促，肺部音較前減少，全身水腫加重，肝大質韌，并反復出現短陣室性心動過速(室速)(見圖1)，立即予以胺碘酮靜脈滴注，并維持至次日(10月12日)上午，胺碘酮總計用量1200 mg，應用后室性早搏、短陣室速消失。10月12日查谷丙轉氨酶突然升高至 2363 U/L，不能排除胺碘酮所致的藥源性肝臟損害，遂停用胺碘酮。當日晚(10月12日)，患者胸悶氣促水腫明顯加重，尿量僅410 ml，遂予以床邊血液超濾(CRT)1500 ml，癥狀有所緩解，但再次出現短陣室速。入院第十三天(10月13日)再發室速，伴意識喪失，行心臟按壓等搶救措施后，神志恢復。經討論，考慮患者目前出現危及生命的心律失常，有使用胺碘酮的指征，而藥物性肝損害的依據不充分，遂繼續予以胺碘酮靜脈滴注(600 mg/d)至入院第十七日(10月17日)，其后改為口服(0.2 每日2次)，期間未再出現危及生命的惡性心律失常。繼續常規抗凝、抗血小板藥物治療(氯吡格雷75 mg每日1次;低分子肝素0.4 ml每日1次)，并行床邊血液超濾至入院第十八日(10月18日)，胸悶氣促及全身水腫好轉，肝臟縮小，cTnI逐步降至0.58 ng/ml，谷丙轉氨酶逐漸降至 402 U/L，尿量恢復至每日1500 ml以上。患者病情好轉，逐步穩定。 #p#副標題#e#

　　討論

　　本例患者原發疾病診斷明確：(1)冠心病，急性心肌梗死，心功能不全，心律失常(短陣室速);(2)2型糖尿病。本例在診治過程中值得討論的問題是出現致死性心律失常應用胺碘酮后出現急性肝功能損害，是否繼續應用抗心律失常藥物?

　　各種藥物進入體內后在肝臟代謝，通過肝細胞光面內質網上的微粒體內的多種藥物代謝酶代謝，再經由腸道及腎臟排出。但隨著年齡的增長，老年人各臟器(如肝臟、腎臟)的組織結構和生理功能逐步退化，從而影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。尤其是老年人往往合并多種疾病，需服用數種甚至十數種藥物。藥物之間的相互作用有時難以預料，容易造成肝腎功能損害。因此老年科醫生特別注意老年患者的安全用藥。 本例是一位高齡老年患者，合并多種疾病(冠心病、高血壓、糖尿病)，肝腎功能處于邊緣狀態。在反復的急性冠狀動脈事件的打擊下，出現惡性心律失常(室速)，嚴重危及患者的生命。在選擇胺碘酮抗心律失常治療后次日，即發現轉氨酶大幅升高，因不能排除胺碘酮所致的藥源性肝臟損害(少見，一般<3%)，故停用胺碘酮。其后由于心肌缺血缺氧，惡性心律失常頻發，一度由于室速導致意識喪失，危及生命，此時具有使用胺碘酮的絕對適應證。因此能否明確胺碘酮與肝臟損害之間的關系(是否為藥物性肝損害)，對于能否繼續使用胺碘酮，對于冠心病的治療，甚至對于挽救患者生命，都是至關重要的。

　　藥物性肝損害的特點一般包括：(1)服用可疑藥物到肝損傷發生的時間多在 1～3個月;(2)停藥后臨床表現數周內消失;(3)再次應用類似藥物可引起肝損害復發;(4)排除臨床其他非藥物性導致肝損傷的病因，如飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酷似急性肝炎的細菌感染等。顯然患者的情況特點與之有所不同。

　　通過對病情發展的分析發現：患者在出現第二次心肌梗死(cTnI再次升高)時，尿量已經逐漸減少，伴全身水腫，肝臟腫大。這是由于反復心肌梗死，心臟泵功能急劇下降：(1)腎臟灌注不足，缺血缺氧，尿量減少，水鈉潴留，加重水腫;(2)回心血量減少，肺循環淤血減輕(音減少)，而體循環淤血加重，由于肝臟淤血，加重肝臟缺血缺氧，導致肝功能損害(轉氨酶升高)。因此考慮患者的肝功能嚴重損害與再次心肌梗死后，心腎功能不全、水鈉潴留、肝淤血、肝臟嚴重的缺血缺氧有關。由于反復心肌梗死cTnI升高、心臟泵功能下降、尿量減少、水鈉潴留，導致肝臟缺血缺氧、轉氨酶升高(見圖2)。而非胺碘酮所致的藥源性肝臟損害，兩者只是在時間上的巧合。正是基于上述認識，臨床上繼續堅持使用胺碘酮，控制了心肌梗死后的惡性心律失常。

　　其后的治療經過，也證實了上述觀點：繼續予以胺碘酮抗心律失常，未再發作惡性心律失常，同時予以常規冠心病藥物治療及血液超濾，心臟情況逐步穩定，cTnI緩慢下降、尿量逐步增加、水腫逐漸消退的同時，轉氨酶隨之下降，而沒有出現隨著胺碘酮的繼續使用轉氨酶進一步升高的現象。正是由于胺碘酮的應用，抑制了患者的惡性心律失常的發生，從而為冠心病的其他治療發揮作用爭取了時間，延長了患者的生命。

　　專家評論

　　(1)老年患者的用藥安全至關重要，但出現肝腎功能損害時，應具體問題具體分析，特別是應結合患者全身情況考慮，積極排除非藥物原因所致的肝腎功能損害(如嚴重的肝淤血、嚴重的腎灌注不足等)，從而避免因誤判，導致關鍵性藥物不能使用，危及患者生命。

　　(2)在冠心病心肌梗死反復發作惡性心律失常時可以通過應用胺碘酮抑制惡性心律失常的發生，為冠心病的其他治療發揮作用爭取時間，從而挽救患者生命。